風濕性疾病是一類可侵犯肌肉、骨骼、關節及其周圍軟組織（血管、滑膜、肌腱及筋膜等）為主的系統性疾病，主要為自身免疫性疾病。遺傳、免疫、炎癥等因素均不同程度地參與風濕性疾病的發生和發展。21世紀初，肥胖癥成為全球流行病。常見的并發癥包括心血管和代謝性疾病。在這種情況下，研究顯示脂肪組織也是各種炎性介質的來源，這可以部分地解釋與肥胖相關的長期合并癥，如胰島素抵抗、骨關節炎（OA）等。脂肪細胞因子是這些炎性介質中的一種，從脂肪組織釋放的非酯化脂肪酸（FFA）可能是另一種，肥胖個體血清FFA水平與瘦個體相比明顯增加，體內FFA水平的長期升高已顯示會引起各種不良影響。在類風濕關節炎（RA）滑膜成纖維細胞中，飽和脂肪酸（SFA）棕櫚酸（C16:0）和ω-6系脂肪酸亞油酸（C18:2）劑量依賴性地增強促炎細胞因子白細胞介素（IL）-6，趨化因子IL-8和單核細胞趨化蛋白1以及基質金屬蛋白酶1和基質金屬蛋白酶3的分泌。而ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）在體內卻發揮著抗炎特性，ω-3PUFA可以改善風濕性疾?。廴?/span>RA、系統性紅斑狼瘡（SLE）和強直性脊柱炎（AS）］患者的關節炎及其他臨床癥狀，補充富含ω-3脂肪酸食物（如補充魚油膠囊）的營養治療成為治療慢性炎性風濕性疾病的有效途徑?？梢?，脂肪酸在風濕性疾病中發揮著重要作用，現就其在風濕性疾病中的作用予以綜述。

1  脂肪酸概述

1.1  脂肪酸分類　

脂肪酸是細胞能量的來源，參與組成細胞膜的磷脂和糖脂，同時也是一種信號分子，具有多種生理作用。不同脂肪酸之間存在碳原子數量和飽和度的差異。根據碳鏈長度的不同，可將脂肪酸分為短鏈（4～10個碳原子）、中鏈（12～14個碳原子）及長鏈（16～18個碳原子）脂肪酸。依據飽和度的不同，又可分為SFA、單不飽和脂肪酸（MUFA）及PUFA。根據雙鍵的位置PUFA可分為ω-3（n-3）、ω-6（n-6）和ω-9（n-9）系。ω3系包括α-亞麻酸（C18:3）、二十碳五烯酸（C20:5）、二十二碳六烯酸（C22:6）。ω-6系包括亞油酸（C18:2）、γ-亞麻酸（C18:3）、雙同型-γ-亞麻酸（C20:3）、花生四烯酸（C20:4）等。

1.2  脂肪酸受體　

G蛋白偶聯受體（GPR）是細胞表面最大的受體超家族，胺類、氨基酸類、脂肪酸類、多肽、蛋白質、類固醇等都可為其內源性配基，其中以脂肪酸為配基的這類GPR分子稱之為脂肪酸類GPR 分子。在信號轉導過程中具有重要作用。GPR41和GPR43是短鏈脂肪酸的受體蛋白，GPR84是中鏈脂肪酸的受體蛋白，GPR40和GPR120是中、長鏈飽和及非飽和脂肪酸的內源性受體。FFA通過G蛋白偶聯受體發揮生理功能，主要體現在以下幾個方面：調控葡萄糖穩衡、調節脂肪代謝、影響細胞增殖、影響白細胞功能、調節免疫、介導信號轉導。它們所介導的信號轉導過程具有一定的共性，即被誘導后均能引起肌醇三磷酸水平上升，環腺苷酸含量下降，并且引發細胞分裂素原活化蛋白激酶活化及鈣離子的釋放。

2  脂肪酸的生物學功能

研究表明，與肥胖相關的慢性炎癥在代謝性疾病、癌癥和風濕性疾病的發展中起重要作用。風濕性疾病受遺傳、免疫和炎癥因素的影響。脂肪酸的免疫調節功能參與代謝和免疫之間的相關關系，但其具體調節機制尚未完全明確。脂肪酸作為一種信號分子，通過多種方式參與炎癥和內質網應激信號通路：①在Toll樣受體（TLR）家族中，SFA 作為非微生物TLR4激動劑，觸發其炎癥反應。SFA調節TLR4介導的炎癥反應可能的機制是SFA可以被CD₁₄-TLR4-髓樣分化蛋白2復合體識別，從而觸發炎癥通路，這與脂多糖相似；在高脂肪攝入后，SFA通過生產過量脂多糖引起腸道菌群的改變，增強TLR4的自然配體。這些分子可以通過髓樣分化因子88依賴性和（或）髓樣分化因子88非依賴性途徑誘導TLR4炎癥反應，進而促進核因子kB的表達，促炎性轉錄因子在誘導炎性介質（細胞因子、趨化因子或共刺激分子）的過程中起重要作用，這與許多慢性疾病的發生、發展有關。②當被轉運到脂肪細胞內后，可與脂肪酸結合蛋白結合，在細胞內發揮作用。③內質網應激通路也是其發揮作用的方式，在脂肪細胞中脂肪酸也可直接誘導內質網應激的發生。內質網應激可誘發炎癥反應。

ω-6與ω-3 PUFA的比值被認為是炎癥最重要的膳食介質之一。主要的ｎ-6 PUFA，花生四烯酸通過轉化為促炎性類花生酸（如前列腺素、血栓素和白三烯）來促進炎癥。相比之下n-3 PUFA，如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸抑制炎癥并加速炎癥的消除。n-3 PUFA通過多種機制發揮抗炎作用，包括抑制花生四烯酸轉化為促炎性類花生酸，抗炎劑如保護素和溶解素的合成，以及通過n-3 PUFA受體GPR120下調促炎基因的表達。流行病學研究表明，炎性細胞因子與ω-6 PUFA和SFA的血液水平呈正相關，但與ω-3 PUFA呈負相關。一致地，臨床試驗發現，ω-3 PUFA補充劑降低健康成人中細胞因子（如IL-1β、腫瘤壞死因子α和C反應蛋白）的水平。一項研究成人紅細胞中SFA水平與系統性炎癥關系的研究顯示，紅細胞中較高的SFA水平與全身炎癥的增加有關，其中棕櫚酸與IL-6的增加有關，而硬脂酸與C反應蛋白的增高有關。綜上，脂肪酸與機體免疫功能和炎癥反應密切相關。

3 脂肪酸在風濕性疾病中的作用

3.1 脂肪酸與RA　

RA是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。其基本病理改變為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，最終可能導致關節畸形和功能喪失。Lourdudoss等對RA患者單用甲氨蝶呤3個月，結果顯示，ω-3PUFA 攝入量與患者不能耐受的疼痛和難治性疼痛呈負相關，ω-6/ω-3 PUFA的比率與患者不能耐受的疼痛和難治性疼痛呈正相關，但與炎性疼痛、C反應蛋白、紅細胞沉降率無相關性。ω-3 PUFA與頑固性疼痛之間的負相關性可能在RA疼痛的抑制中起作用。ω-3 PUFA對緩解RA關節腫脹、疼痛、減少晨僵時間、降低疾病活動度、減少非甾體類抗炎藥的使用是有益的。Lee等研究ω-3 PUFA對RA的治療作用表明，每天攝入2.7g以上的ω-3 PUFA，持續3個月以上，可以顯著減少RA患者的非甾體藥物用量。也有研究顯示：在RA患者中MUFA的攝入量明顯低于健康對照；MUFA/SFA與紅細胞沉降率呈負相關，Logistic回歸分析篩選高MUFA攝入量作為RA緩解的獨立預測因素，飲食攝入MUFA可能會抑制RA患者的病情活動。

3.2 脂肪酸與SLE 

SLE是一種有多系統損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。Ormseth等研究表明，在SLE中FFA是升高的，尤其是伴有代謝綜合征的患者中升高更明顯。SLE發病時免疫系統紊亂，部分因素可能是由不飽和脂肪酸、維生素和氨基酸代謝紊亂所引起，而不飽和脂肪酸的代謝失衡，特別是花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的代謝紊亂可能會加重SLE發病時多器官、多系統的炎癥反應，從而促進SLE病情的發展。

Aghdassi等的研究顯示，與健康女性相比，SLE患者中紅細胞中的二十碳五烯酸和ω-3指數是降低的；而紅細胞中的炎癥代謝產物花生四烯酸與抗炎代謝產物二十碳五烯酸的比例明顯高于健康的女性對照組，但兩者之間血漿中的脂肪酸沒有顯著差異。另外，無論SLE患者有無心血管疾病史，激素的使用均可以引起紅細胞和血漿脂肪酸成分的變化，進而對炎癥有促進作用。給予SLE患者低劑量的飲食補充富含ω-3的魚油，不僅對疾病的活動狀態有治療作用，還可以改善內皮細胞功能，降低氧化應激，其可能對心血管有利。Pestka等使用NZBWF1 SLE小鼠模型來研究飲食中的脂肪酸對狼瘡腎炎發病和嚴重程度的影響，結果發現在喂食ω-6 PUFA或ω-9 MUFA飲食的小鼠中，血漿自身抗體升高，蛋白尿和腎小球腎炎明顯，然而，在喂食ω-3PUFA飲食直到34周齡的小鼠中，上述所有三個終點指標都降低。有代表性的受影響基因的定量反轉錄聚合酶鏈反應證實，與喂食ω-6 PUFA或ω-9 MUFA飲食的小鼠相比，ω-3 PUFA的攝入與腎臟和（或）脾臟中協同激活分子CD₈₀、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4、IL-10、IL-18、CC類趨化因子5、CXC趨化因子受體3、IL-6、腫瘤壞死因子α和骨橋蛋白的mRNA表達降低相關。這些基因與炎癥反應、抗原呈遞、T細胞活化、B細胞激活/分化和白細胞募集有關。該研究中鑒定的許多基因目前正在考慮作為SLE和其他自身免疫疾病的生物標志物和（或）生物治療靶標。

3.3 脂肪酸與OA　

OA也稱退行性關節病，是由于關節軟骨完整性破壞以及關節邊緣軟骨下骨質過度增生，臨床出現慢性關節疼痛、僵硬、肥大及活動受限的常見風濕病。肥胖是OA的危險因素之一，中老年健康人群中MUFA或PUFA攝入量的增加與發生骨髓損傷、膝關節軟骨損傷的可能性相關。膳食SFA可以啟動OA和肥胖之間的聯系。OA與SFA攝入量的增加可能有關，SFA攝入量增加的人群軟骨下骨結構的改變可以支持這一觀點。此外，用棕櫚酸酯處理人軟骨細胞可誘導細胞凋亡并引起關節軟骨退化。Sekar等用SFA肉豆蔻酸（C14:0）、棕櫚酸（C16:0）和硬脂酸（C18:0）飼喂大鼠，這些大鼠出現代謝綜合征征象，并且還表現出類似于OA的軟骨退化和軟骨下骨變化。因此，長鏈SFA的飲食與OA和代謝綜合征的發生、發展相關。有證據表明n-3 PUFA在人類和動物的OA中是有益的，體外研究也顯示出積極的結果。另一方面，也有證據表明n-3 PUFA促進骨形成并增加骨密度。而OA的特征是軟骨下骨密度增加，因此n-3 PUFA誘導的骨形成可能加劇OA進展。因此，n-3 PUFA對OA可能具有有利或有害的雙重影響。進一步的研究表明，補充n-3 PUFA對減少自然發生的OA疾病模型的跡象方面有明顯益處。高n-3 PUFA飲食有可能減少軟骨和軟骨下骨OA的跡象，但需要進一步研究來確定n-3對已確定的OA的影響，并確認其在人類OA中的作用。

3.4 脂肪酸與AS　

AS是一種原因不明的，以中軸關節受累為主，可伴發關節外表現，嚴重者可發生脊柱畸形和關節強直的慢性自身炎癥性疾病。早期準確的檢測對疾病治療的有效性非常重要。Chen等運用氣相色譜-質譜方法和多元統計分析AS患者血清FFA代謝和酯化脂肪酸的變化，結果顯示：在AS和健康對照組中，大多數的FFA（C12:0，C16:0，C16:1，C18:3，C20:4，C20:5，C22:5 和C22:6）與必需脂肪酸（C12:0，C16:1，C18:0，C18:1，C18:2 和C18:3，C20:4和C22:6）的水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。依據偏最小二乘判別分析得分圖，離原點最遠的脂肪酸被認為有最重要的影響，這些脂肪酸被認為是候選生物標志物的，為了細化這種分析，運用變量重要性投影（VIP）來選取這些潛在的生物標志物。VIP值超過1.5和小于平均值的標準偏差值被確定為潛在的生物標志物候選，雖然總FFA 水平臨床診斷非常重要，但總FFA 水平的VIP 值較低（VIP＜0.9），FFA C20:4、C12:0、C18:3和必需脂肪酸C22:6、C12:0被確認為是鑒別AS與健康對照者潛在的生物標志物。膳食攝入長鏈ω-3脂肪酸的量和AS患者紅細胞沉降率呈負相關。血漿磷脂中花生四烯酸的含量與Bath AS病情活動指數評分呈正相關。長鏈ω-3脂肪酸攝入與AS患者血清高密度脂蛋白呈正相關，與血清三酰甘油呈負相關。補充足夠劑量的ω-3脂肪酸可能降低AS的疾病活性。

4 小結

脂肪酸可以調節機體免疫功能和和炎癥狀態，近年來對其在疾病中的影響引起了極大關注。脂肪酸代謝紊亂引起的代謝損傷促進炎癥反應，進而影響風濕性疾病的發生、發展。隨著對脂肪酸功能的深入研究，其在風濕性疾病中的作用研究也取得了一定進展，但還存在諸多問題。目前的研究多集中于脂肪酸在某些風濕性疾病中發生的變化，但其具體的調節機制還不十分清楚，進一步研究其發揮作用的機制，為治療風濕性疾病提供新的方法或治療靶點仍任重而道遠。

（來源：中國新藥雜志，童曉霞）