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    醫學論文

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    骨性關節炎發病機制研究進展
    時間:2017-07-31 11:10:39

    骨關節炎(OA)是最流行的關節疾病和致殘的主因,它是一種慢性進行性關節疾病,基本病理改變以軟骨變性和丟失以及關節邊緣和軟骨下骨質再生為特征,多發于膝關節。OA影響了美國65歲以上人群中大約34%。隨著我國社會的發展進步,國民生活水平的提高,預期壽命的延長,OA的發病率逐年增高,患者以間斷性的慢性關節疼痛、僵硬、腫大伴有關節功能障礙為主要表現,嚴重者關節畸形甚至癱瘓,患者的生活質量大幅度下降,特別對于老年患者甚至生活無法自理,成為社會和家庭的負擔。目前臨床缺乏有效的治療手段,因為該病的病因病機尚未明確?,F回顧近年大量文獻,從水通道蛋白、細胞因子學說、細胞凋亡、基質金屬蛋白酶降解學說、骨內壓增高學說等方面,以它們與OA發生、發展變化過程的相關性為視角,將OA的發病機制綜述如下:

     

    一、水通道蛋白與OA

     

    1.水通道蛋白的一般生物學特性

    水通道蛋白( aquaporins,AQPs) 為存在于動物、植物和微生物的一組小分子疏水性跨膜蛋白,主要介導自由水被動跨膜轉運,維持細胞內外環境的平衡,使機體處于正常運轉的健康狀態。細胞質膜通過AQPs滲透水的能力為脂質雙層對水滲透能力的550 倍。各種AQPs廣泛分布于機體內,多數選擇性地分布于與體液吸收或分泌有關的上皮細胞以及可能協同跨細胞轉運的內皮細胞中,同一臟器可同時存在多種AQPs , 同一種AQP也可分布于多種組織細胞中,以滿足不同組織和細胞的代謝需要。

     

    2.水通道蛋白對關節軟骨的作用

    關節軟骨沒有內在的血管系統或淋巴系統支持,因此它依賴鄰近組織(軟骨下骨和滑膜)來提供營養,這些營養為維持軟骨細胞和關節軟骨的健康是必不可少的。軟骨細胞存在于細胞外基質中,其大部分是水,水占了軟骨容量的65%~80%。關節軟骨水分的1∕3在細胞內,其余的水分與細胞外基質結合。細胞外基質是一種高度可變的離子和滲透壓環境。對關節軟骨的離子和滲透環境的改變可以影響到細胞的體積和離子濃度,同時也可調整細胞外基質的合成和降解速度。關節軟骨細胞對環境中的離子及滲透壓非常敏感,當離子和滲透壓改變時,軟骨細胞會通過體積的調節,來應答這種改變。在細胞體積調節的過程中,水是重要的因素之一。A.MobasheriD.Marples利用半定量分析的方法測試人的關節軟骨細胞及滑膜細胞的AQP1的表達,結果發現關節軟骨細胞有AQP1的表達;TrujilloE,Gonzalez T等的研究結果顯示AQP1也存在于人的關節軟骨中,尤其是深層的軟骨細胞和滑膜細胞。

     

    3.水通道蛋白與OA的關系

    關節軟骨是由細胞外基質和軟骨細胞組成。細胞外基質主要是由膠原和蛋白聚糖構成,使關節面具有剛性和抗變形能力,軟骨細胞負責合成細胞外基質并維持其含量。關節軟骨上的水通道蛋白分布異常,軟骨細胞生存的內環境被打亂,引起軟骨細胞功能紊亂,軟骨膠原和蛋白聚糖合成減少,導致關節軟骨退變,進而誘發OA。研究顯示,水的異常轉運會導致蛋白多糖的腫脹,從而增加了膠原蛋白網羅自身的張力,同時降低了細胞外基質抵抗張力和剪切力的能力。目前發現表達于軟骨細胞的AQPs 亞型為AQP1AQP3,這兩種亞型在OA的發病機制中起著重要作用,尤其AQP3與關節軟骨退變密切相關。秦彥國等的研究結果表明AQP3在正常關節軟骨與退變關節軟骨中均有表達,且隨著退變程度的增加,其表達量逐漸增加。高航飛等動物實驗證明AQP-1 的表達上調可能與軟骨細胞凋亡相關,在OA的發病過程中AQP-1 表達的變化可能參與了OA的發生、發展。

    盡管AQPs在軟骨的分布與生物學功能的研究在近幾年取得了一些進展,但認識還只是基本的和推測性的。對于AQPs在軟骨內分布、調節、生理和病理狀態下的作用都還有待進一步研究,水通道快速轉運水的功能亦為臨床治療OA提供了一條思路,是否可通過改變水通道以預防OA的發生或減輕患者癥狀,都有待深入研究。

     

    二、細胞因子(CK)學說

     

    CK是由多種細胞產生的,通過結合相應受體調節細胞生長、分化和調控免疫應答,具有廣泛調節細胞功能作用的多肽分子。研究認為:CKOA發生的重要致病因子,目前已知的相關CK種類繁多,下面重點就IL-1,IGF這兩個方面分別做一總述。

     

    1.白細胞介素1(IL-1β)OA 

    自從將IL-1的識別作為一種滑膜因子在體外誘導軟骨破壞以來,關于它在驅使軟骨分解反應方面已經取得很大的進展。IL-1是由巨噬細胞、軟骨細胞、滑膜細胞等多種細胞產生,有IL-1αIL-1β兩種亞型。早在70年代就有研究發現體外培養巨噬細胞時其上清液能促進軟骨的降解,并促進軟骨細胞分泌金屬蛋白酶。而其上清液IL-1主要以IL-1β為主,它能抑制軟骨中的聚糖蛋白和膠原合成,也能上調蛋白水解酶ADAMTS-4和基質金屬蛋白酶-13 (MMP-13) ,MMP-13OA軟骨破壞過程中的作用尤為重要,因為軟骨細胞外基質中90%~95%的成分是∏型膠原,MMPSMMP-13對裂解型膠原活性最強;IL-1β可促進滑膜細胞的軟骨合成并釋放前列腺素E2(PGE2)和促進膠原酶產生強大的促炎癥作用,引起滑膜炎癥和骨的吸收,而形成的PGE2反過來又進一步加強IL-1對軟骨的分解作用。因此證實IL-1OA的發生中起重要作用。

     

    2.胰島素樣生長因子(IGF)OA 

    胰島素生長因子是調節軟骨蛋白聚糖合成最重要的因子之一,它能與軟骨細胞膜上的IGF-1受體結合,以旁分泌和自分泌的方式起作用,增加軟骨蛋白多糖的合成,促進軟骨細胞增殖及軟骨基質合成代謝,抑制軟骨基質降解,維持軟骨內環境穩定。在此之前,藍旭等通過實驗便證明IGF-Ⅰ的代謝可能與原發性OA的發病機制有關。IGF-Ⅰ促進軟骨增殖分化,刺激軟骨基質合成,抑制軟骨細胞介導的基質分解。IGF、IGFBP(IGF結合蛋白)、IGF受體及相關蛋白酶在功能上有協同性,因此可以把它們稱為IGF系統。OA發生的基本原因之一可認為是與IGF-Ⅰ水平的升高及IGF系統的紊亂有關。

    筆者認為,在OA的發生發展演變的過程中,人體免疫系統中的各種細胞因子是相互作用,相互調節的,CKOA的作用是一個不斷變化的復雜的過程,找出啟動因子和主要致病因子還需要進一步研究。

     

    三、細胞凋亡學說

     

    細胞凋亡是一定生理和病理情況下,機體通過基因調控使細胞自動消亡的過程,是細胞死亡的重要形式之一。關節軟骨細胞增殖和凋亡正常情況下處于動態平衡,使關節軟骨在總體上保障其細胞數量及形態和功能的穩定。研究表明多種因素可引起關節軟骨細胞的凋亡,關節軟骨細胞的異常凋亡可引起關節軟骨破壞導致OA等關節軟骨疾病。最新的一項研究發現,在OA 不同發病階段和不同軟骨退化區域,軟骨細胞死亡可能同時包含細胞凋亡和自噬的破壞機制,自噬不同于凋亡和壞死,自噬早期,軟骨細胞中可見染色質雜亂無序地凝結,細胞質中高爾基體和內質網增多,晚期可見自體吞噬泡和細胞外基質囊泡集聚。筆者以為,隨著OA的病理變化,我們需要進一步弄清細胞凋亡與自噬這兩種機制在軟骨細胞死亡中的作用與聯系,即何者是主導。

     

    四、金屬蛋白酶(MMPs)學說

     

    金屬蛋白酶是軟骨基質降解最重要的酶。它是一組由細胞分泌的含有鋅金屬離子催化中心的肽鏈內切酶,近年的一些研究表明其幾乎能降解除多糖以外的所有ECMextracelluar matrix),在正常情況下,其與金屬蛋白酶組織抑制因子(tissueinhibitor of metall-oproteinas,TIMPs) 11 不可逆結合,使ECM 始終處于降解速度不快于更新速度的平衡過程。金屬蛋白酶主要有三類:膠原酶(Collagenase)、間質溶素(Stromelysin)和明膠酶。所有這些蛋白酶都可被TIMPs抑制, TIMPs分為TIMP-1TIMP-2兩種形式,由軟骨細胞和其他細胞合成。TIMPsMMPs之間的平衡作用將決定蛋白酶被激活后能否起作用。OA時,MMPs的增加大于TIMPs的增加,使軟骨降解超過合成,出現軟骨蛋白分解,導致軟骨層改變,進而引發OA。但是MMPs 作為一種在人體內廣泛發揮作用的炎癥介質,在各種炎癥性病變及一些腫瘤病變中都會發生含量的異常變化,它與OA的相關性有待于進一步深入研究。

     

    五、骨內壓(IOP)增高學說

     

     IOP 又稱髓內壓、骨髓壓,是指髓腔內動靜脈血流動力學所產生的壓力,是反映骨內循環狀態的重要指標。由于骨血液動力學的改變,在骨髓腔容積不變的前提下增加內容物引起壓力增高,就表現為骨內壓力增高。骨內壓增高與OA疼痛密切相關,IOP 是引起膝痛的原因之一。Arnoldi等研究指出,骨內壓在40mmHg以上者有膝關節休息痛,35mmHg以下者不出現休息痛,骨內壓高于3.7kPa時有膝痛發生,若低于3.7kPa則不會發生膝痛。骨內壓增高的主要機制與靜脈瘀滯學說有關,以骨內靜脈瘀滯為特征的骨血流動力學異常及其所致的骨內高壓,可能是導致骨性關節炎的發生、發展的重要因素之一。骨內壓增高并持續存在,一方面可使軟骨下骨發生壞死,壞死的骨小梁在吸收重建過程中使軟骨下骨硬化梯度增加,吸收震蕩能力下降,使軟骨受力不均,局部壓力變大,進而導致或加重軟骨的損傷;另一方面,許多學者認為,骨內壓增高可影響到關節滑液,使滑液的pH值下降、成分改變,干擾并破壞軟骨細胞的正常代謝,導致細胞變性壞死、膠原纖維解聚、蛋白多糖分解、軟骨下骨斷裂破壞和增生修復,最終產生骨性關節炎。

     

    六、其他

     

    血管病理變化、激素水平、基因、免疫因素等對該病也有重要影響。最近有用大鼠模型研究高脂血癥對自發性OA 的影響,當大鼠患上高脂血癥后,其免疫系統、內分泌系統和血液系統等多系統發生變化,認為多系統病變帶來的綜合效應是導致發病的重要因素。Li 等研究去卵巢的Sprague Dawley雌性大鼠模型,發現補充雌激素的大鼠,其軟骨細胞破壞程度明顯減輕。因此,認為雌激素的不足也可能是OA 的發病機制之一。Amiable 等在切除部分半月板的小鼠模型上研究一種蛋白水解酶激活受體基因(PAR-2)的作用,將敲除該基因的小鼠和未敲除該基因的小鼠對照,4 周后發現敲除該基因的小鼠半月板軟骨的損壞面積小于對照組,而8周后,敲除該基因的小鼠半月板軟骨的表達反而有所增加,據此認為該基因的表達產物對關節軟骨可能有破壞作用,有助于OA的發生。Shen等研究OA 鼠類模型,發現關節腔內有大量的輔助T 細胞浸潤,而這種T 細胞又激活了單核細胞炎性蛋白(MIP-1γ)的表達,該蛋白可促進破骨細胞的生長,加快了軟骨的破壞。除此以外,OA的發病機制還和年齡、性別因素、環境、肥胖、微量元素、內分泌紊亂等因素密切相關。

     

    七、展望

     

    綜上所述,本文從多方面總結了OA的發病機理,尤其突出細胞因子和水通道蛋白。OA的發生是由多種因素和各類因子在關節不同部位在OA不同階段共同作用的結果。多種因子之間存在一定的交互性作用機制。某些因子可能還存在雙向調節作用,在研究OA時,要將其看作是一個即獨立又相互聯系的整體,全面把握各類誘發因素及致病因子,從復雜的相互作用中找出規律,抓住各種因子間的主要矛盾,這將可能是OA基礎研究的戰略突破口。當今,中國是一個人口大國,現在正逐步進入老齡化時代,OA是對中老年人危害較大的慢性疾病,目前,對OA發生、發展的基礎研究進展較快,雖然其發病機制存在各種假說,但近年來對OA的研究已深入至基因和蛋白分子水平,基因治療的運用調控各類細胞因子成為可能,人為同時干預多個細胞因子是今后研究的主要突破口。大膽設想,如果我們明確OA發病的主要機制,不僅可為臨床早期預測OA 的危險性提供客觀依據和為早期診斷OA提供可靠的生物學標志物,而且可為臨床醫生指導OA 患者進行“個體化治療”提供理論支撐,減輕甚至徹底解除患者病痛,同時還將給其家庭和社會帶來一定的經濟效益和社會效益。

     

    (來源:中國骨質疏松雜志,袁普衛

     

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